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一、传统的T细胞激活

1. 抗原识别 (Signal 1)

1.1

APC（抗原呈递细胞）：吞噬/摄取抗原，并向 T细胞呈递MHC分子（signal 1），并提供共刺激分子 B7 (signal 2)。

TCR（T细胞表面）：特异性识别 MHC 分子呈递的抗原肽，与 CD3复合体（CD3γ, δ, ε, ζ）组成 TCR复合体。 CD3ζ上的 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) 被磷酸化。 Lck（Src家族激酶）识别磷酸酪氨酸，激活ZAP-70（酪氨酸激酶），并进一步磷酸化LAT、SLP-76，形成信号复合体，激活下游信号。

1.2

PLC-γ1 促进 IP3 → 促进 Ca²⁺ 释放，去磷酸化 NFAT → NFAT 入核；促进 DAG 激活 PKCθ → 激活 IKK复合体 → NF-κB 入核。

Ras 促进 MAPK → ERK → AP-1。

NFAT、AP-1、NF-κB 协同启动 IL-2 等基因表达，推动增殖与效应功能。

2. 共刺激 (Signal 2)

B7分子结合CD28，激活 PI3K → PIP3 → Akt/PKB → mTOR，促进代谢重编程（向糖酵解）。 促进细胞存活（↑Bcl-xL）、增强 IL-2 产生与细胞增殖。

其他共刺激如 4-1BB (CD137)（TNFR家族）通过 TRAF 激活 NF-κB，促进线粒体生物发生与记忆反应。

若只有 Signal 1 而无 Signal 2，T细胞将进入 anergy（无反应状态） 或凋亡。

3. 细胞因子 (Signal 3)

• IL-2、IL-7、IL-15、IL-12 等细胞因子通过 JAK-STAT 通路（例如 IL-2 → JAK1/3 → STAT5）调节增殖、分化、记忆形成与存活。
• Signal 3 决定 T细胞将分化为哪种效应细胞。

二、典型的 CAR-T

1. 四个模块

模块	功能	举例
胞外结构域	识别肿瘤抗原	抗体片段（scFv）
铰链区 (hinge)	提供延展性、柔性	CD8α 或 IgGFc 部分
跨膜区	固定于细胞膜，连接信号结构	CD8 或 CD28 跨膜段
胞内信号域	激活与共刺激信号传递	CD3ζ（Signal 1）+ 共刺激域（Signal 2，如 CD28 或 4-1BB）

2. 激活

当抗体片段识别到肿瘤抗原后，激活 CD3ζ（模拟 Signal 1） → 激活 ZAP-70 → LAT/SLP-76 → PLCγ1 → 触发 NFAT、NF-κB、AP-1。 进一步激活胞内信号域中的共刺激域（模拟 Signal 2）。反馈上调 IL-2 等含量，激活 Signal 3。